ميثادون (Methadone)

ميثادون, ويعرف أيضا باسم دولوفاين ضمن الاسماء التجارية الأخرى, وهو من الأفيونات الصناعية أو العلاجات المخدرة.

يستخدم في علاج الآلام وأيضا في عملية إزالة السمية في المدمنين على العلاجات الأفيونية الأخرى, حيث يقلل الميثادون من أعراض الانسحاب التي يسببها التوقف عن تناول مثل هذه العقاقير. يستخدم أيضا في علاج الألم المزمن الشديد ويعود ذلك لسببين, أولهما طول مدة عملها وثانيهما فاعليته القوي كمسكن.
الأعراض الجانبية له تشبه الأفيونات الأخرى. ارتفع عدد الوفيات نتيجة التسمم بالأدوية التي تحتوي على الميثادون من 784 حالة وفاة في عام 1999 إلى 5518 حالة وفاة في عام 2007 في الولايات المتحدة؛ ثم تراجع إلى 4418 حالة وفاة في عام 2011. [3]

الميثادون هو مركب له شكل شبيه بالمورفين والهيروين, ويعمل على نفس المستقبلات العصبية لهما.
تم تطوير الميثادون في ألمانيا عام 1937 من قبل غوستاف إيرهارت وماكس بوكموه, ويرجع ذلك أساسا إلى أن ألمانيا كانت بحاجة لمصدر داخلي موثوق من المواد الافيونية.

تم تقديم الميثادون إلى الولايات المتحدة عام 1947 من قبل إيلي ليللي وشركاه. يتم تنظيم التعامل مع الميثادون كما المورفين في معظم البلدان, وفي الولايات المتحدة هو مادة خاضعة لرقابة الجدول الثاني. تم تصنيعها عالميا في عام 2013 بكميات 41400 كيلوجرام. .[4]

ويعد من الأدوية منخفضة التكلفة. الميثادون موجود على قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية، وفي قائمة أهم الأدوية التي نحتاجها في النظام الصحي الأساسي. [5]

الاستخدامات الطبية

-إزالة السمية في المدمنين على العلاجات الأفيونية الأخرى

يستخدم الميثادون في عملية إزالة السمية في المدمنين على العلاجات الأفيونية الأخرى, حيث يقلل الميثادون من أعراض الانسحاب التي يسببها التوقف عن تناول مثل هذه العقاقير.

في دراسة أجريت عام 2009 تبين أن الميثادون كان فعالاً في المحافظة على الناس في العلاج, وفي وقف تعاطي الهيروين مقاساً بالتقرير الذاتي وبعينات البول والشعر, ولكن لم يؤثر على النشاط الإجرامي أو خطر الموت. [6]

يساعد الميثادون الأشخاص المدمنين على المواد الأفيونية أن يصبحو أكثر اجتماعيا وانتاجية في الحياة.

يتم العلاج باستخدام الميثادون لهذه الغاية باستخدام احدى طريقتين:

برنامج العلاج الشامل الذي يتضمن وصف الميثادون على المدى الطويل كبديل للمواد الأفيونية الأخرى التي كان الشخص يعتمد عليها .(MMT)

يوصف هذا النوع من العلاج للأشخاص الذين يرغبون في الامتناع عن تعاطي المواد الافيونية لكنهم فشلو في الحفاظ على هذا الامتناع لفترات طويلة. مدة  العلاج بالميثادون تتراوح من بين أشهر أو حتى سنوات.
برامج الحد من الميثادون مناسبة للأشخاص المدمنين الذين يرغبون في التوقف عن تعاطي المخدرات تماما. طول برنامج الخفض سيعتمد على جرعة البداية وسرعة التخفيض، وهذا يختلف من عيادة إلى عيادة ومن شخص لآخر. [7][8]

وبالإضافة إلى ذلك، الالتحاق في هذا البرنامج العلاجي لديه القدرة في الحد من انتقال الأمراض المعدية المرتبطة بحقن المواد الأفيونية، مثل التهاب الكبد الوبائي وفيروس نقص المناعة البشرية. [7]

الآثار المرجوة من هذا العلاج هي تخفيف الرغبة الملحة للأدوية المخدرة, وقمع متلازمة الامتناع (اضطراب عقلي بسبب مادة نوعية يحدث بعد الامتناع عن استعمال أو تخفيف استعمال مادة فعالة نفسياً كانت تُستعمل بانتظام ), ومنع تأثير الهذيان المرتبط بالمواد الأفيونية. عند استخدام هذا العلاج بالشكل الصحيح, وُجِد أن أنه آمن طبياً وغير مهدئ. [7]

ويمكن استخدامه أيضاً في المرأة الحامل المدمنة على المواد الأفيونية. [7]
في روسيا يعد هذا النوع من العلاج غير قانوني حيث أن مسؤولو الصحة غير مقتنعون من فعالية العلاج. وبدلاً من ذلك, الأطباء هناك يشجعون التوقف الفوري عن استخدام المواد المخدرة بدلا من العملية التدريجية التي يشمها العلاج بالميثادون. لكن عادة ما يعطى المرضى المهدئات والمسكنات غير الأفيونية للتعامل مع أعراض الانسحاب. [9]

-مسكن للآلام.

في السنوات الأخيرة, اكتسب الميثادون شعبية بين الأطباء لعلاج مشاكل طبية أخرى، مثل تسكين الألم المزمن. وبسبب نشاطه في مستقبلات ن-ميثيل-د-اسبارتيت, قد يكون أكثر فعالية في علاج آلام الأعصاب, ولنفس السبب فإن ردة فعل الجسم له لا تقل مع الاستخدام المتكرر للدواء مقارنة مع غيرها من المواد الأفيونية. [10][11]

في 29 نوفمبر 2006، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للصحة العامة الاستشارية حول الميثادون بعنوان ” استخدام الميثادون في علاج الألم من الممكن أن يؤدي إلى الموت وتغييرات تهدد الحياة في التنفس وضربات القلب”. وذكرت أن ” إدارة الغذاء والدواء تلقت تقارير وفاة وآثار جانبية تهدد الحياة في المرضى الذين يتناولون الميثادون. ظهرت هذه الوفيات والأعراض الجانبية المهددة للحياة في المرضى الذين بدأو حديثاً استخدام الميثادون في تسكين الألم وفي المرضى الذي تحولو لاستخدام الميثادون بعد محاولة العلاج باستخدام غيرها من مسكنات الألم المخدرة القوية. الميثادون يمكن أن يسبب تنفس بطئ أو سطحي بالاضافة إلى تغييرات خطيرة في ضربات القلب قد لا يشعر بها المريض.”

وحثت أن الأطباء يجب أن يتوخو الحذر في وصف الميثادون للمرضى الذين لم يعتادوا على الأدوية المخدرة, وأن المرضى يجب أن يتناولوا الدواء تماما حسب التعليمات. .[12]

والمرضى الذين يعانون من الألم على المدى الطويل عليهم في بعض الأحيان استخدام ما يسمى بدوران المواد الأفيونية [13].

ما يعنيه هذا هو الانتقال من مادة افيونية إلى أخرى، عادة على فترات تتراوح بين بضعة أسابيع،أو عادة عدة أشهر. هذا قد يسمح باستخدام جرعة مكافئة أقل، وبالتالي آثار جانبية أقل يمكن أن نصادفها لتحقيق النتيجة المرجوة.

ومع مرور الوقت وبالاستخدام المتكرر للدواء فإن ردة فعل الجسم وتأثره له يقل فيحتاج جرعات أعلى, وهذا بدوره يزيد من احتمال ردود الفعل السلبية والسمية. لذلك فإن الوقت قد حان مرة أخرى للتدوير باستخدام مادة أفيونية أخرى.

هذا التناوب على المواد الأفيونية يعد هو الممارسة الموحدة في علاج المرضى الذين يصلون لمرحلة التعود على الدواء واحتياج جرعات أكبر منه ( حد التحمل ).

عادة عند القيام بتناوب المواد الأفيونية، لا يمكننا النزول إلى جرعة بسيطة، لأن هناك حد تحمل مشترك للمادة الأفيونية الجديدة. ومع ذلك، الميثادون لديه حد تحمل أقل عند التبديل إليه من المواد الأفيونية الأخرى، مقارنة بالافيونات الأخرى [14].هذا يعني أن الميثادون ممكن أن نبدأ به بجرعة منخفضة, ووقت التبديل للمادة الأخرى سيكون أطول.

-إزالة سموم المواد الأفيونية

تمت الموافقة على الميثادون في الولايات المتحدة لتلقي العلاج لإزالة إدمان سمية المواد الأفيونية. ومع ذلك، استخدامه في هذا الصدد يجب أن يتبع للأنظمة الفيديرالية الصارمة.

برامج العلاج في العيادات الخارجية يجب أن تكون مصدقة من إدارة إساءة استعمال المواد المخدرة وخدمات الصحة العقلية الفيديرالية والمسجلة من قبل إدارة مكافحة المخدرات من أجل أن يوصف الميثادون لإزالة السموم المواد الأفيونية.

الآثار السلبية

عند مستويات الجرعة–

الآثار السلبية للميثادون ما يلي:

• نعاس.
• إسهال [15] أو إمساك [15][16]
• احمرار. [16]
• التعرق. [16]
• عدم تحمل الحرارة
• الدوخة [15][17][18] أو الإغماء [15][17][18]
• ضعف [16]
• التعب المزمن، والنعاس [16] والإرهاق
• مشاكل النوم مثل النعاس [15]، وصعوبة في النوم (الأرق) ,[16][17]، وصعوبة في البقاء نائما [16]
• تضيق بؤبؤ العين
• فم جاف [15][16]
• استفراغ و غثيان [15][16]
• انخفاض ضغط الدم
• الهلوسة أو الارتباك [15][17]
• صداع [16]
• مشاكل في القلب مثل آلام الصدر [15][17] أو سرعة نبضات القلب [15][17][18]
• عدم انتظام ضربات القلب [18][19]
• مشاكل في الجهاز التنفسي مثل صعوبة في التنفس[15][17] ، تنفس بطيئ أو ضحل (نقص التهوية) [15][17] ، دوار خفيف [15][17][18] أو إغماء [15][17]
• فقدان الشهية، أو فقدان الشهية المزمن ,[15][17][18]
• زيادة الوزن [16]
• التثدي (تضخم أنسجة الثدي الذكور)
• فقدان الذاكرة
• آلام في المعدة [16]
• الحكة
• صعوبة في التبول [16]
• تورم في اليدين والذراعين والقدمين والساقين [16]
• شعور بالاضطراب [15] والقلق
• تغير المزاج [16], النشوة والتشوش الذهني
• العصبية أو القلق [15][17]
• عدم وضوح الرؤية [16]
• انخفاض الرغبة الجنسية [15][16]، وغياب فترات الطمث[16] ، وصعوبة في الوصول إلى النشوة الجنسية [15]، والعجز الجنسي[15][16]
• الطفح الجلدي
• نوبات صرع
• توقف التنفس أثناء النوم.

أعراض الانسحاب

الأعراض الجسدية:

• الدوار [20]
• تدمع العيون [20][21]
• توسيع حدقة العين (اتساع حدقة العين) [20]
• حساسية للضوء
• متلازمة فرط التنفس (تنفس سريع وعميق)
• سيلان فى الانف [21]
• تثاؤب
• العطس [21]
• الغثيان، والتقيؤ [20][21] ، والإسهال [20]
• حكة شديدة
• حمى [21]
• تعرق [20]
• قشعريرة برد
• رعاش [21]
• قلق القعود ( تعذر القعود أو صعوبته )
• عدم انتظام دقات القلب (سرعة ضربات القلب) [21]
• الأوجاع [20] والآلام، وغالبا في مفاصل و / أو الساقين
• ارتفاع حساسية الألم
• انخفاض ضغط الدم أو ارتفاعه (قد يسبب السكتة الدماغية)

الأعراض الإدراكية:

• التفكير في الانتحار
• زيادة القابلية للشعور بالرغبات الملحة [20]
• كآبة [20]
• انخفاض التنفس (قد تكون قاتلة بين 2-4 ساعات)
• النشوة الجنسية التلقائية
• الأرق لفترة طويلة
• هذيان
• هلوسات سمعية
• الهلوسة البصرية
• زيادة إدراك الروائح (الشم)، حقيقية أو وهمية
• انخفاض أو ارتفاع ملحوظ في الرغبة الجنسية
• الهياج
• قلق [20]
• اضطراب الهلع
• العصبية [20]
• جنون العظمة
• الأوهام
• لا مبالاة
• فقدان الشهية.

أعراض الانسحاب تكون لفترات أطول بشكل ملحوظ لكن أيضاً أقل شدة من الانسحاب من المواد الأفيونية ذات عمر نصفي أقل.

عند تراكم المواد السمية في المعدل الموصى به (عادة 1-2 ملغ في الأسبوع)، الانسحاب هو إما يحدث بنسبة ضئيلة أو غير موجود، وجسم المريض لديه الوقت للتكيف مع كل انخفاض في الجرعة. على عكس الميثادون، البوبرينورفين buprenorphine يؤدي الى قطع الروابط المعرفية في الدماغ في مجالات متعددة من الوظائف العقلية في كل من الذاكرة واختبارات مهمة اختيار الموقوتة والتي قد تستمر بعد وقف العلاج بالبدائل.

الآثار الفموية

يقدم الميثادون أحياناً على شكل شراب سكري قابل للبلع. هذا المستحضر من الممكن أن يسبب تسوس كبير في الأسنان. ويمكن أن يسبب جفاف في الفم, ويقلل دور اللعاب الذي له دور وقائي في منع التسوس. هذه العوامل مجتمعة يمكن أن تسبب أضراراً كبيرة في الأسنان في الأشخاص الذين يتناولون الميثادون. [22][23]

أعراض الجرعة الزائدة:

• انقباض حدقة العين [24]
• نقص التهوية (تنفس بطئ أو ضحل) [24]
• الخمول [24], النعاس, التشويش الذهني والشعور بالخمول
• جلد بارد، رطب، وشاحب[24]
• عضلات رخوة [24]، مشكلة في البقاء مستيقظ، والغثيان.
• فقدان الوعي [24] والغيبوبة [24]

ونقص التهوية من جرعة زائدة يمكن علاجها مع النالوكسون [21]. ويفضل النالوكسون على الدواء الأحدث والأطول مدة عمل وهو النالتريكسون. على الرغم من أن الميثادون له أطول مدة عمل مقارنة مع إما الهيروين أوغيرها من المواد التي تعمل لمدة أقصر، والحاجة إلى تكرار جرعات من النالوكسون، لا بزال يستخدم لعلاج الجرعات الزائدة.

كون النالتريكسون لديه عمر نصفي طويل, فإنه من الصعب ان تتم معايرته. إذا تم إعطاء جرعة كبيرة جدا من مضاد المواد الأفيونية للمريض المدمن، سوف يؤدي إلى أعراض الانسحاب (تكون شديدة). عند استخدام النالوكوسون, سيتم التخلص من النالوكسون بشكل سريع والانسحاب سيكون قصير. جرعات من النالتريكسون يستغرق وقتا أطول ليتم التخلص منه من نظام المريض.

مشكلة شائعة في علاج الجرعة الزائدة من الميثادون هي أن إعطاء النالوكسون صاحب مدة العمل القصيرة (مقابل الميثادون صاحب مدة العمل الطويلة للغاية), جرعة النالوكسون المعطاة لمريض جرعة زائدة من الميثادون سوف تعمل بداية لإخراج المريض من الجرعة الزائدة, لكن بمجرد أن يزول النالوكسون, اذا تم اعطاء أي نالوكسون اضافي, يمكن للمريض أن يعود مباشرة للجرعة الزائدة (بالاعتماد على الوقت والجرعة من الميثادون التي تم بلعها).

التحمل والاعتماد:

كما هو الحال مع الأدوية الأفيونية الأخرى فإن الاعتماد ينتج مع الجرعات المتكررة. هناك بعض الأدلة السريرية أن الاعتماد  أقل مع الميثادون بالمقارنة مع غيرها من المواد الأفيونية. هذا قد يكون عائدا إلى نشاطها في مستقبلات ن-ميثيل-د-اسبارتيت NMDA.

التحمل لمختلف التأثيرات الفيسيولوجية تختلف; التحمل للخصائص المسكنة قد أو قد لا تتطور بسرعة, ولكن التحمل للنشوة والابتهاج عادة ما يتطور سريعاً, في حين أنه في الإمساك والتخدير وصعوبة يتطور ببطء. [25]

القيادة:

علاج الميثادون قد تضعف قدرة القيادة[26]. وفي دراسة أجرتها جامعة كوينزلاند كان المرضى الذين يتعاطون المخدرات أكثر بكثير تورطاً في حوادث خطيرة من المرضى الذين لا يتعاطون. في دراسة مجموعة من 220 مريضا يتعاطون المخدرات، ومعظمهم من متعاطي عدة أنواع من المخدرات، 17 تورطوا في حوادث قتل الناس، مقارنة مع مجموعة مرضى اخرين لا يتعاطون تم اختيارهم عشوائيا بعدم وجود أي تورط في حوادث قاتلة[27]. ومع ذلك, فقد كانت هناك دراسات متعددة للتحقق من قدرة المرضى الذين يستخدمون الميثادون لإزالة سمية المواد الأفيونية الأخرى على القيادة. [28]

في المملكة المتحدة, يمكن للأشخاص الذين وصف لهم الميثادون عن طريق الفم أن يستمرو في القيادة بعد نجاحهم بالفحص الطبي المستقل والذي يشمل فحص البول للمخدرات. سيتم إصدار رخصة لمدة 12 شهرا في كل مرة وحتى ذلك الحين، إلا بعد إجراء تقييم ملائم من الطبيب الخاص بهم .[29] . الأفراد الذين يوصف لهم الميثادون إما عن طريق الوريد أو تجت الجلد لا يمكن أن يقودوا في المملكة المتحدة، ويرجع ذلك أساسا إلى زيادة آثار التخدير الذي يسببه هذا الطريق.

معدل الوفيات

في الولايات المتحدة، الوفيات المرتبطة بالميثادون تشكل أكثر من أربع أضعاف في فترة خمس سنوات بين عامي 1999 و 2004. ووفقا لمركز الولايات المتحدة الوطني للإحصاءات الصحية[30]، بالإضافة لسلسلة 2006 في تشارلستون (فيرجينيا الغربية) الجريدة[31] ، الطب الشرعي أدرج الميثادون كمساهم في 3849 حالة وفاة في عام 2004. وهذا الرقم يشكل ارتفاعا من 790 في عام 1999. تم إدراج ما يقرب من 82 في المائة من هذه الوفيات كحادث عرضي، ومعظم الوفيات شملت مجموعات من الميثادون مع أدوية أخرى (خصوصا البنزوديازيبينات).

رغم ان عدد الوفيات من الميثادون آخذة في الارتفاع، الوفيات المرتبطة بالميثادون لا يكون سببها في المقام الأول من الميثادون المخصص لبرامج علاج الميثادون، وفقا للجنة من الخبراء عقدتها إدارة إساءة استخدام العقاقير وخدمات الصحة العقلية، التي أصدرت تقريرا بعنوان “الوفيات المتعلقة بالميثادون, تقرير تقييم وطني “. ويخلص التقرير إلى إجماع على أنه “على الرغم من أن البيانات لا تزال غير مكتملة، اتفق المشاركون في اجتماع التقييم الوطني أن أقراص الميثادون و / أو الأقراص التي يتم توزيعها من خلال قنوات أخرى من برامج العلاج الأفيونية هي على الأرجح عامل رئيسي في الوفيات المرتبطة بالميثادون”. [32]

في عام 2006، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحذيرا حول الميثادون، بعنوان ” استخدام الميثادون للسيطرة على الألم قد تتسبب في الموت.” أيضا قامت بتنقيح حزمة ادخال الدواء. التغيير حذف المعلومات السابقة عن جرعة الكبار المعتادة. ذكرت جريدة تشارلستون، “اللغة القديمة عن” جرعة الكبار المعتادة “كانت قد تكون قاتلة، وفقا لمتخصصين الألم.” [33]

الكشف في السوائل البيولوجية

الميثادون ومستقلبه الرئيسي، 2-ايثيلدين-1،5-ثنائي ميثيل-3،3-ثنائي فينيل بايروليدين (EDDP) ، غالبا ما يقاس في البول كجزء من برنامج اختبار تعاطي المخدرات،أو في البلازما أو مصل الدم لتأكيد تشخيص التسمم في الضحايا المنقولين للمستشفى، أو في الدم الكامل للمساعدة في تحقيقات الطب الشرعي لحركة المرور أو المخالفات الجنائية أو غيرها من حالات الموت المفاجئ. يعتبر تاريخ استخدام الميثادون في تفسير النتائج, لأن المستخدم المدمن يمكن أن يصل لمرحلة التحمل لجرعات من شأنها أن تشل الفرد الذي لم يتعاطى المواد الأفيونية من قبل. المستخدمين المدمين غالبا ما تكون القيم الأساسية للميثادون وEDDP. [34]

علم الأدوية

يعمل الميثادون بواسطة الارتباط بمستقبلات μ للمواد الأفيونية، ولكن لديه أيضا بعض الانجذاب لمستقبلات الغلوتامات NMDA. يتم تحطيم الميثادون عن طريق انزيمات CYP3A4، CYP2B6، CYP2D6، ويرتبط أيضا بالبروتين السكريP في الأمعاء والدماغ. التوافر الحيوي ونصف العمر للميثادون عرضة للتغيرات بين الافراد. الطريق الرئيسي لإعطائه هو عن طريق الفم. والآثار السلبية تشمل التخدير، ونقص التهوية، والإمساك وإنقباض حدقة العين، بالإضافة إلى تقليل ردة الفعل منه مع الاستخدام المتكرر والادمان وصعوبات في الانسحاب. فترة الانسحاب يمكن أن تكون أكثر بكثير مقارنة بالمواد الأفيونية الأخرى، والتي تمتد في أي مكان من أسبوعين إلى عدة أشهر. وتساهم العديد من العوامل في عملية التمثيل الغذائي ومعدل التخلص منه منها وزن الجسم، تاريخ الاستخدام / سوء الاستخدام والاختلالات الأيضية، وضعف نظام الكلوي وغيرها.

آلية العمل

ليفوميثادون هو ناهض كامل على مستقبلاتµ للمواد الأفيونية (ناهض: مادة كيميائية تربط بمستقبل وتنشط المستقبل لإنتاج الاستجابة البيولوجية). دكستروميثادون لا يؤثر على المستقبلات الأفيونية لكن يرتبط بالمستقبلات الجلوتاميتية NMDA, وبالتالي يعمل كمضاد للجلوتاميت على المستقبلات. الميثادون أظهر أنه يستطيع تقليل ألم الأعصاب في نماذج فئران, من خلال عمله كمضاد لمستقبل NMDA في المقام الأول. الجلوتاميت هو ناقل عصبي مثير أساسي في الجهاز العصبي المركزي. مستقبلات NMDA لها دور مهم في الاستثارة على المدى الطويل وتكوين الذاكرة. مضادات NMDA مثل دكتروميثورفان, كيتامين (مخدر انفصالي), تيليتامين (مخدر بيطري) وايبوغاين (من الشجرة الافريقية تبرنانثي إيبوغا) يجري حاليا دراسة لدورهم في تقليل تطور التحمل للمواد الأفيونية وإمكانية القضاء على الإدمان/التحمل/الانسحاب, ربما عن طريق تعطيل دوائر الذاكرة. العمل كمضاد لمستقبلات NMDA من الممكن أن تكون آلية واحدة يقوم بها الميثادون لتقليل الرغبة في تناول المواد الأفيونية والتحمل, واقترح كآلية محتملة لفعاليته المتميزة فيما يتعلق بعلاج آلام الأعصاب. الشكل المُيمِّن (د-ميثادون) يعمل كمضاد لمستقبلات NMDA ويفتقر إلى أي نشاط أفيوني: فقد تبين أنه ينتج تسكين في نماذج تجريبية من الألم المزمن. ويعمل الميثادون مضاد قوي وغير تنافسي لمستقبلات الأسيتيل كولين العصبية النيكوتينية في مستقبلات الفئران, وأعربت في خطوط الخلايا الجنينية للكلى البشرية. [35]

الأيض

الميثادون لديه أيض بطي وذوبان عالي في الدهون, مما يجعله أطول أمدا من أدوية المورفين. الميثادون لديه عمر نصفي نموذجي بين 15-160 ساعة بمتوسط حوالي 22 ساعة. ومع ذلك, فإن معدلات الأيض تختلف اختلاف كبير بين الأفراد, يصل إلى 100 عامل [36][37], تتراوح من عدد قليل ك 4 ساعات إلى ما يصل إلى 190 ساعة [39]. هذا الاختلاف هو على ما يبدو نتيجة للاختلافات الوراثية المرتبطة بإنزيماتCYP3A4, CYP2B6 and CYP2D6. هناك العديد من المودا ممكن أن تحفز, تمنع أو تتنافس مع هذه الانزيمات فتؤثر كذلك (أحياناً بشكل خطير) على العمر النصفي للميثادون. االعمر النصفي الأطول يسمح لإعطائه فقط مرة واحدة في اليوم في برامج إزالة السموم وصيانة الأفيونية. من ناحية أخرى, المرضى الذين يحطمون الميثادون بشكل سريع يمكن أن يحتاجوا جرعات مرتين يومياً للحصول على تخفيف أعراض كافي مع تجنب قمم وانخفاض مفرط في تركيز الدم والآثار المرتبطة بها [38]. هذا يمكن أن يسمح بمجموع جرعات أقل في بعض المرضى. نشاط التسكين له أقصر من العمر النصفي; جرعات تسكين الألم عادة ما تتطلب عدة جرعات في اليوم الواحد.

طريقة إعطاؤه

الطريق الأكثر شيوعاً في عيادة الميثادون هو  محلول فموي من مزيج عنقودي, بالرغم من أنه جرت العادة في ألمانيا لإعطاء فقط المصاوغ المرآتي R (المصاوغ البصري L), كما أنها المسؤولة عن معظم الآثار الأفيونية المطلوبة[38]. هذا الأمر أصبح أقل شيوعاً نظرا لارتفاع تكاليف الإنتاج. الميثادون متوفر في عدة أشكال منها الحبة التقليدية, حبة تحت اللسان, ومستحضرين مختلفين مصممين للشرب. الأشكال الصالحة للشرب يشمل شراب جاهز, و قرص مصمم لتذوب في الماء ليتم تناولها عن طريق الفم, تستخدم بطريقة مماثلة ل Alka-Seltzer. الشكل السائل هو الشكل الأكثر شيوعاً بحيث يسمح بتغييرات أصغر في الجرعة. فعالية الميثادون عند إعطائه عن طريق الفم هي تقريباً كما الحال في الحقن.

في الحقيقة, حقن الميثادون لا يتسبب في ذروة كما هي الحال في بعض المواد الأفيونية القوية مثل المورفين والهايدرومورفون, وذلك لأن لأنها حجم توزيع كبير للغاية يسبب ذلك في أنها تتوزع للأنسجة الأخرى في الجسم, خصوصاً الأنسجة الدهنية; تركيز القمة في الدم يتحقق تقريباً في نفس الوقت, سواء تم حقن الدواء أو بلعه. حبوب الميثادون التي تم حقنها يمكن أن تسبب انهيار العروق, كدمات وتورم, وربما آثار ضارة أخرى. حبوب الميثادون ممكن أن تحتوي على التلك[40][41], وعندما تحقن ممكن أن تتسبب بتسرب في جزيئات صلبة صغيرة للدم, مما يسبب العديد من الجلطات الصغيرة. لا يمكن فلترة هذه الجزيئات قبل الحقن, وسوف تتراكم في الجسم مع الوقت, خصوصاً في الرئتين والعينين, مما يسبب مضاعفات مختلفة مثل ارتفاع ضغط الدم الرئوي, وهو مرض متطور لا رجعة فيه. [42][43][44]

لا يجب حقن الميثادون إلا إذا [45] : تم القيام به بتراكيز منخفضة للغاية, تم الإبلاغ عن حالات السكتة القلبية وكذلك الأوردة المتضررة من السكر وغيرها من المكونات (شراب السكر الذي لا يحتوي على السكر أيضا لا ينبغي أن يتم حقنه). إعطاء الدواء عن طريق الفم يوفر أمان وسهولة ويمثل خطوة بعيداً عن تعاطي المخدرات في الأشخاص الذين يتعافون من الإدمان. الأنظمة الفيديرالية تتطلب الشكل الفموي في برامج علاج الإدمان [46].

منشورات معلومات المريض المدرجة في علب حبوب الميثادون تنص على ان أقراص الميثادون تستخدم عن طريق الفم فقط واي استخدام بطرق أخرى يمكن أن يتسبب بأضرار خطيرة. بالإضافة لهذا التحذير, تم إضافة إضافات لتشكيلة الحبة لجعل الاستفادة منها عم طريق الحقن أكثر صعوبة [47].

التاريخ

تم إنتاج الميثادون في ألمانيا عام 1937 من قبل العلماء الذين يعملون ل IG Farbenindustrie AG في Farbwerke Hoechst الذين كانوا يبحثون عن مادة أفيونية صناعية التي يمكن أن تصنع باستخدام الموارد المتاحة, من أجل حل مشكلة نقص الأفيون في ألمانيا. [48][49] في 11 سبتمبر, 1942, قدم بوكموه وايرهارت طلباً للحصول على براءة اختراع لمادة صناعية وصفوها هويشت 10820 أو بولاميدون (اسم لا يزال يطلق في ألمانيا) والذي لم يحصل إلا على علاقة طفيفة مع شكل المورفين أو القلويات الأفيونيةبوكموه وايرهارت, 1943. ظهر للسوق عام 1943 وكان يستخدم على نطاق واسع من قبل الجيش الألماني في الحرب العالمية الثانية. [48]

بعد الحرب، تم الاستيلاء على جميع براءات الاختراع الألمانية والأسماء التجارية والسجلات البحوث ومصادرتها من قبل الحلفاء. السجلات على العمل البحثي ل I.G. Farbenkonzern في Farbwerke Hoechst تمت مصادرتها من قبل وزارة الخارجية الأمريكية للاستخبارات التجارية, والتحقيق من قبل اللجنة الفنية الصناعية للولايات المتحدة. ومن ثم جلبت للولايات المتحدة. [48]وأشار التقرير الذي نشرته اللجنة أنه في حين أن الميثادون يحتمل الادمان، فإنه ينتج آثار تخدير وصعوبة التنفس أقل من المورفين وبالتالي فهو مهم كدواء تجاري. [48]

إلا أنه في عام 1947 اعطي الدواء الاسم التجاري “الميثادون” من قبل مجلس الصيدلة والكيمياء من الجمعية الطبية الأمريكية. منذ أن أصبحت حقوق الملكية ل I.G. Farbenkonzern and Farbwerke Hoechst غير محمية, كل شركة أدوية المهتمة في الصيغة يمكن شراء حقوق الإنتاج التجاري للالميثادون عن دولار واحد فقط (MOLL 1990).

وقدم الميثادون إلى الولايات المتحدة في عام 1947 من قبل شركة ايلي ليلي وبمثابة مسكن تحت الاسم التجاري دولوفاين  [48]Dolophine, والتي يتم تسجيلها الآن إلى مختبرات روكسان. ومنذ ذلك الحين, تم اشتهاره في علاج إدمان المواد الأفيونية. كان هناك قدر كبير من الادلة المتوفرة “في الشارع” أن الميثادون قد يكون فعالا في علاج انسحاب الهيروين واستخدامه لم يكن غير مألوف في المستشفيات ومراكز معالجة الإدمان الأخرى لتعزيز معدلات الانتهاء من انسحاب المواد الأفيونية. لم يكن حتى وقت الدراسات التي أجريت في جامعة روكفلر في مدينة نيويورك من قبل أستاذ فنسنت دول، جنبا إلى جنب في ماري نايسوندر وماري جين كريك، وقد درس أن الميثادون يمكن أن يكون بصفة منظمة العلاج البديل المحتمل. أدخلت دراستهم تغييراً كاسحاً في فكرة أن إدمان المخدرات لم يكن بالضرورة ببساطة عيبا شخصية، ولكنه بدلا من ذلك مرض يعالج كباقي الأمراض. حتى الآن، إزالة السمية باستخدام الميثادون هو الأكثر دراسة بشكل منهجي والأكثر نجاحا، والأكثر استقطابا سياسيا، من أي علاج دوائي لعلاج مرضى الإدمان على المخدرات.

تم تصنيع الميثادون لأول مرة في الولايات المتحدة الأمريكية من قبل ايلي ليللي، الذي حصل على موافقة من إدارة الغذاء والدواء في 14 أغسطس 1947، لحبوب Dolophine  بجرعات 5 ملغ و 10 ملغ. مالينكرودت لم تحصل على موافقة حتى ديسمبر 15، 1947 لتصنيع المسحوق الخاص بهم. تلقى مالينكرودت الموافقة على Methadose، في 15 أبريل عام 1993 بجرعات 5 ملغ و 10 ملغ. مالينكرودت الذي صنع أيضاً 5 ملغ, 10 ملغ, و 40 ملغ بالإضافة لل Methadose تلقى الموافقة تاريخ 27 أبريل 2004. [50]

تم إنشاء الاسم التجاري Dolophine من قبل ايلي ليلي. ومصطلح “أدولفين” الازدرائي (ليس الاسم الفعلي للعقار أبداً) ظهرت في الولايات المتحدة في أوائل القرن 1970. [51][52] وتدعي أسطورة حضرية أنه سمي ب Dolophine نسبة لأدولف هتلر.

الأسماء التجارية

وتشمل الأسماء التجارية Dolophine، Symoron، Amidone، Methadose، Physeptone، وHeptadon وغيرها.

التكلفة

في ألمانيا التكلفة السنوية لكل مريض أقل من 3000 €، في حين تكلف العلاج بمساعدة الهيروين ما يصل إلى 10،000 يورو سنويا. رسوم عيادات الميثادون في الولايات المتحدة في أي مكان من 5-400 $ في الأسبوع، والتي يمكن أن يغطيها التأمين الخاص أو برنامج ميديكيد الصحي. تحليل التكاليف MMT في كثير من الأحيان يقارن تكلفة زيارات العيادة مقابل التكاليف الاجتماعية الشاملة من استخدام المواد الأفيونية غير المشروعة. [53][54]

جدال

عملية اسخدام الميثادون كبديل لعلاج إدمان المواد الأفيونية قد انتقدت على نطاق واسع في العوم الاجتماعية لدورها في الضبط الاجتماعي للمدمنين. [55] ويقترح أن الميثادون لا يعمل على الحد من الإدمان بالقدر الذي يعمل به على توجيهه والحفاظ عليه ضمن القنوات المصرح بها. العديد من المؤلفين يعملون على تطبيق التحليل الفوكولتي على نطاق واسع للوصفات الطبية واستخدامها في مؤسسات مثل السجون والمستشفيات ومراكز اعادة التأهيل. [56] هذه المراكز تركز على فكرة أن إدمان المخدرات تم اعادة تشكيلها ضمن النموذج المرضي. بالتالي الميثادون, والذي يشبه آثار المواد الأفيونية, وصفت ك “علاج” ووبالتالي يحجب الأهداف التأديبية ل “إدارة الغير مرغوب فيه”.[55]

أدوية مشابهة

هناك نوعان من أيزومرات الميثادون التي تشكل خليط راسمي والتي هي أكثر شيوعا لأن انتاجها أرخص. الايزومير أيسري التدوير، والذي عزل باستخدام العديد من عمليات اعادة التبلور من خليط الميثادون الراسيمي، هو أكثر تكلفة في الإنتاج مقارنة بالخليط. وهو أكثر قوة في مستقبلات المواد الأفيونية مقارنة بالخليط الراسمي ويتم تسويقه خصوصا في أوروبا القارية بمثابة مسكن تحت الأسماء التجارية Levo-Polamidone، Polamidone، Heptanone، Heptadone، Heptadon وغيرها. ويتم استخدامه على شكل ملح هيدروكلوريد بشكل حصري تقريبا مع بعض الصناعات الصيدلانية غير الشائعة والموضوعات البحثية التي تتكون من طرطرات. والأيزومر اليميني د-الميثادون غير متوفر تجاريا. وهو لا يملك أي نشاط أفيوني وأنه بمثابة مضاد



لمستقبلات NMDA. وقد تبين أنه يملك أثر تسكيني في نماذج تجريبية من الألم المزمن.

أقرب مادة كيميائية من الميثادون في الاستخدام السريري هو الفا-ليفو-أسيتيل ميثادول أو LAAM. لديه مدة  عمل أطول تصل ل(48-72 ساعة)، ويسمح بتقليل في عدد مرات إعطائه في اليوم. في عام 1994، تمت الموافقة عليه لعلاج الإدمان على المخدرات. في هولندا، مثل الميثادون وجميع المواد الأفيونية القوية الأخرى، LAAM دواء من القائمة الأولى من قانون الأفيون، والمدرجة في الجدول الثاني من قانون المواد الخاضعة للرقابة في الولايات المتحدة. ومنذ ذلك الحين تم إزالة LAAM من الولايات المتحدة والأسواق الأوروبية بسبب تقارير نادرة آثار جانبية في القلب.

وتستخدم أدوية أخرى التي لا ترتبط هيكليا بشكل الميثادون أيضا في علاج إزالة سمية المواد الأفيونية، ولا سيما سوبيوتكس Subutex (البوبرينورفين) وسوبوكسون Suboxone (البوبرينورفين مع النالوكسون). مع قانون المخدرات علاج الإدمان من عام 2000، سمح للأطباء المؤهلين في الولايات المتحدة أن يصرفوا البوبرينورفين وغيرها من مواد جدول المخدرات الثالث III في العيادات الخارجية. الميثادون والذي هو أرخص من البوبرينورفين، متاح فقط من عيادات الميثادون في الولايات المتحدة.

في هولندا، وسويسرا، والمملكة المتحدة وبعض البلدان الأوروبية الأخرى، ليس فقط البوبرينورفين والميثادون يمكن استخدامه لإزالة سمية المواد الأفيونية في العيادات الخارجية عن طريق الفم ولكن أيضا الميثادون عن طريق الحقن وديامورفين (الهيروين) أو المخدرات الأخرى العيادات الخارجية من إدمان المواد الأفيونية، ويتم توفير العلاج بشكل عام في بيئات أقل صرامة من ذلك مما كانت عليه في الولايات المتحدة. في المملكة المتحدة، استخدام ديامورفين يكون انتقائي للغاية وغير متوفر على وصفة طبية للمدمنين; إلا في التجارب المتخصصة التي يشارك ما لا يزيد عن 300 مشارك.

وأشارت دراسة من النمسا أن المورفين بطئ الإطلاق عن طريق الفم (في شكل MS-Contin)، تحت الأسماء التجارية Substitol-Retard  وCompensan، يوفر نتائج أفضل من الميثادون عن طريق الفم، ولقد أشارت دراسات إزالة سمية الهيروين أن جرعة أساسية منخفضة من الميثادون مع صيانة الهيروين قد تحسن إلى حد كبير النتائج للمرضى الأقل استجابة. [57] منذ أواخر 1990 في النمسا، استخدمت المورفين بطئ الإطلاق عن طريق الفم جنبا إلى جنب مع الميثادون والبوبرينورفين لعلاج استبدال المواد الأفيونية (OST)، ومؤخرا تم الموافقة عليه في سلوفينيا وبلغاريا، واكتسبت الموافقة في دول الاتحاد الأوروبي الأخرى بما في ذلك المملكة المتحدة ، على الرغم من استخدامه ليس منتشرا حتى الآن. الأثر الجانبي الأكثر جاذبية للمورفين مقارنة بالبوبرينورفين أو الميثادون أدى إلى اعتماد المورفين كخيار للعلاج OST، وحاليا في فيينا أكثر من 60 في المئة من العلاج البديل يستخدم المورفين بطئ الإطلاق عن طريق الفم.

التحويل غير المشروع مشكلة، ولكن لكثير من مؤيدي استخدام المورفين لOST، الفوائد تفوق بكثير التكاليف، مع الأخذ بعين الاعتبار نسبة أعلى بكثير من المدمنين الذين كانوا راضين بهذا الخيار كعلاج، بدلا من المدمنين الذين عوملوا باستخدام  الميثادون والبوبرينورفين، الذين هم أكثر عرضة للتخلي عن العلاج والعودة إلى استخدام الهيروين وما إلى ذلك، في كثير من الحالات عن طريق بيع وصفاتهم الطبية للميثادون أو البوبرينورفين ليستطيعوا تحمل تكاليف المادة الأفيونية التي يختارونها.

اختبارات ضعف القيادة عمله في هولندا التي أظهرت المورفين هو الأقل للحصول على التأثيرات السلبية على القدرة المعرفية على عدد من المهام العقلية وايضا تشير استخدام المورفين في OST قد تسمح لتحسين الأداء النفسي والانخراط في المجتمع. المواد الأفيونية الأخرى مثل ثنائي هيدروكودايين في كلا الشكلين لللإطلاق الفوري أو الإطلاق الممتد أيضا يستخدم أحيانا للعلاج كبديل للالميثادون أو البوبرينورفين في بعض البلدان الأوروبية. [58]

قريب آخر من الميثادون هو بروبوكسيفين، تم تسويقه لأول مرة في عام 1957 تحت الاسم التجاري Darvon. فاعليته عن طريق الفم كمسكن هو نصف إلى ثلث الكوديين، مع 65 ملغ أي ما يعادل تقريبا حوالي 600 ملغ من الأسبرين. يوصف البروبوكسيفين لتخفيف الآلام الخفيفة إلى المتوسطة. بروبوكسيفين موجود في الجدول الثاني من قانون المواد الخاضعة للرقابة في الولايات المتحدة، في حين المستحضرات المحتوية عليه هي في الجدول الرابع. ويتم إنتاج أكثر من 100 طن من بروبوكسيفين في الولايات المتحدة سنويا، ويتم كتابة أكثر من 25 مليون وصفة طبية تكتب له. وكون ان البروبوكسيفين ينتج تخفيف للآلام الأقل نسبيا بالمقارنة مع غيرها من المواد الأفيونية ولكن لا يزال ينتج نقص تهوية حاد في الجهاز التنفسي في الجرعات العالية، فإنه أمر خطير خصوصا عندما يساء استخدامه، ومتعاطي المخدرات قد يحاول استخدام جرعات عالية بشكل خطير في محاولة لتحقيق تأثيرات مخدرة.

هذا المخدرة هو من بين أعلى 10 مخدرات التي أبلغ عنها الطبيب الشرعي في حالات وفاة نتيجة تعاطي المخدرات الترفيهية. ومع ذلك، لا يزال بروبوكسيفين يوصف للتخفيف من أعراض الانسحاب للمواد الأفيونية على المدى القصير، وخاصة عندما يكون الهدف من العلاج هو لتسهيل إزالة السموم إلى حالة خالية من المخدرات بدلا من التحول إلى العلاج الصيانة.

وقد تم سحب هذا الدواء من السوق في أوروبا والولايات المتحدة بسبب مخاوف من تعاطي جرعات زائدة قاتلة وعدم انتظام ضربات القلب. [59] وقد استخدم هذه المنتجات ما يقدر ب 10 مليون مريض.

النظير آخر من الميثادون الذي لا يزال في الاستخدام السريري هو ثنائي البيبانون (Diconal) وديكستروميرامايد (Palfium) ذات مدة العمل الأقصر، ولكن إلى حد كبير أكثر فعالية كمسكنات. في 1980، وبداية من 1990، قبل ـأن يصبح الهيروين من الدرجة الرابعة متاحا لمدمنين الهيروين، إما استبدال دواء واحد لهيروين الشارع، أو لاستخدامها جنبا إلى جنب مع الميثادون الموصوف، بدلا من ذلك الديكستروميرامايد عن طريق الفم تم وصفه لمدمني الهيروين، لأنه حتى عندما يؤخذ عن طريق الفم لا تزال تنتج ما يسمى ب “الذروة” من دون الحاجة إلى الاعطاء عن طريق الحقن وأي من المخاطر التي تنطوي معها. هذه العقاقير لها قدرة عالية على سوء الاستخدام والادمان وكانت سيئة السمعة لكونها يساء استخدامها على نطاق واسع ويتم السعي اليها من قبل مدمني المخدرات في 1970. ولا تزال تستخدم بشكل نادر في علاج الألم الحاد في علاج سرطان مزمن أو غيرها من الظروف الصحية الخطيرة. دول مختلفة داخل الاتحاد الأوروبي لديها لوائح تنظيمية مختلفة، وفي بعض الدول الأطباء العامين لديهم حق قانوني للحفاظ على المدمنين مع كل ما يرونه ليكون الأكثر فعالية في الحفاظ على صحتهم ورفاههم.